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辛伐他汀的制备方法
成果名称: | 辛伐他汀的制备方法 | 关键字: | 应用行业: | 医药制造业 | |
高新技术领域: | 医药技术 | 所在地: | 河北省 | 知识产权类型: | 发明专利 |
知识产权编号: | ZL200810079606 | 成果体现形式: | 发明专利 | 成果属性: | |
成果所处阶段: | 成果水平: | 请选择... | 研究形式: | ||
学科分类: | 战略新兴产业: | 请选择... | 课题来源: | ||
第一完成单位名称: | 河北科技大学 | 第一完成单位属性: | 技术成熟度: | ||
合作方式: | 请选择... | 交易价格(万): | 1.00 | 所属十强产业: |
本发明公开了一种辛伐他汀的制备方法,其方法是:a.洛伐他汀与烷基胺制备洛伐他汀酰胺;b.保护洛伐他汀酰胺分子中的羟基,生成洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚;c.对洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚进行甲基化,得到辛伐他汀酰胺二硅醚;d.辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺;e.辛伐他汀酰胺水解,通氨气得到辛伐他汀铵盐;f.辛伐他汀铵盐环合,生成辛伐他汀。本发明以四氢呋喃和环己烷的复合溶剂为上保护反应的溶剂,洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚不经碱洗和水洗,可直接进行甲基化反应。甲基化产物经水洗后,保护基团自动脱落,省去了脱保护基反应,产物可直接进行铵盐化反应,上述方法简化了辛伐他汀的合成工艺。
用三烷基氯硅烷作为洛伐他汀 酰胺分子中羟基的保护基团,以四氢呋喃和环己烷所形成的复合溶剂为上保护 反应的溶剂,以咪唑为催化剂进行上保护反应,反应结束后,冷却至不溶物完 全析出,除去不溶物后,直接进行甲基化反应,解决了保护基团脱落的难题; 甲基化反应结束后,产物在水洗过程中,保护基团自动脱落,省去了脱保护基 反应,简化了合成工艺。
辛伐他汀作为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂,是目前市场 上最受青睐的降血脂药物之一,广泛的应用于治疗高血脂症,同时用于预防心 脑血管疾病。目前制备辛伐他汀的方法有:
(1)、洛伐他汀酰胺,以叔丁基二甲基氯硅烷为羟基保护试剂,咪唑为催 化剂,碘甲烷为甲基化试剂,对2-甲基丁酸酯侧链进行甲基化的方法(美国专 利USP4820850);
(2)、洛伐他汀酰胺不经羟基保护,直接进行甲基化的方法(美国专利 USP6506929、USP4444784、USP6573385、USP6573392、USP6603022、英国专利 EP0864596);
(3)、以氢氧化钾水解洛伐他汀,消除2-甲基丁酸酯侧链,然后进行内酯 化反应得到二醇酯,用缩醛保护,再酰化、脱保护得到辛伐他汀(英国专利 EP0033538、EP0511867、美国专利USP6384238);
(4)、利用洛伐他汀水解酵素将洛伐他汀水解,从发酵液中提取、分离、 纯化得到水解产物,然后与叔丁基二甲基氯硅烷进行选择性硅烷化,与2,2-二 甲基丁酰氯酰化,脱叔丁基二甲基氯硅烷保护基得辛伐他汀(美国专利 USP4965200);
(5)、可降低二聚体杂质水平的提纯洛伐他汀和辛伐他汀的方法(美国专 利USP6521762、USP6825362、USP6995277)。
上述方法中,方法(1)反应专一性较好,但是反应条件苛刻,技术难度高, 所用的羟基保护试剂叔丁基二甲基氯硅烷价格昂贵,且脱保护反应需要在强酸 性条件下进行,工艺路线较长;方法(2)工艺路线短,但是甲基化的温度要求 十分苛刻,而且甲基化可能在分子的其它部位发生,从而引入副产物,导致最 终产品的收率和纯度都不理想;方法(3)2-甲基丁酯空间位阻大,酯水解需要 高温、强碱和长时间反应(大约需要50h~60h),而在此条件下,六元内酯环 易开环,酰基难以完全除去,导致产品收率不高(40%左右),并影响产品质量; 方法(4)利用酵素法的高专一性、高反应性、低成本、低污染特性,使得这种 利用微生物、酵素的半合成法,成为未来生产药物的潮流方向,但目前受到发 酵水平低的限制,难以实现大规模工业化生产;方法(5)纯化辛伐他汀产品中 二聚体含量的方法,大多比较复杂,需要重结晶的次数较多。
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王先生
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河北省石家庄市
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